Candva, in urma cu milioane de ani, stramosul primatelor antropoide – inclusiv al omului – a trecut printr-o schimbare dramatica: fragmente din ADN-ul sau s-au reprodus pe ele insele in mai multe copii si si-au schimbat locul lor bine stabilit pe cromozomi, raspandindu-se si ducand cu ele si
Unii geneticieni considera acest proces drept piesa care lipsea din complicatul puzzle al evolutiei umane si cred ca ea ar putea explica de ce omul este atat de deosebit de alte animale, de ce este atat de diferit chiar si de rudele sale, marile maimute antropoide de azi, cu care imparte totusi peste 95% dintre gene.
„Piesa lipsa din puzzle-ul evolutiei”a fost astfel denumita de catre Evan Eichler, genetician care lucreaza la University of Washington, din Seattle, SUA, si care a condus multe cercetari asupra acestui proces al duplicarii unor segmente de ADN. „Impresia mea este ca aceste duplicatii segmentare au constituit substratul aparitiei unor noi gene”, spune el. Reusitele sale si rezultatele altor cercetari in acelasi domeniu au fost recent prezentate intr-un articol amplu aparut in QUANTA Magazine.
Ceea ce vor sa afle oamenii de stiinta este ce gene se gasesc in aceste segmente care au fost duplicate si ce functii au aceste gene. Se crede ca e vorba despre functii importante la nivelul creierului, aceste genei intervenind in generarea de noi celulele nervoase, proces corelat cu cresterea in dimensiuni a creierului si dezvoltarea cerebrala.
Procesul duplicarii segmentare petrecute in mai multe parti ale genomului este specific omului, iar descifrarea lui pare sa promita mult in ceea ce priveste elucidarea factorilor care au stimulat aparitia omului, evolutia de la antropoidele stravechi la om.
Dar, in mod foarte frustrant, aceste frumoase promisiuni sunt deocamdata departe de a deveni realitate, deoarece procesul duplicarii este, in multe privinte, enigmatic.
De pilda, nu se stie ce anume l-a declansat. Ce a facut ca, la un moment dat, in genomul stramosului primatelor antropoide sa se porneasca, deodata, acest proces? Tot astfel, nu se stie cum anume s-au reprodus si s-au raspandit prin genom aceste segmente initiale care au suferit duplicarea – segmente numite dupliconi-nucleu.
Desi studiile asupra genomului uman au avansat enorm in ultimii ani, cercetarile asupra genelor asociate cu duplicarea nu sunt prea numeroase.
Aceste regiuni duplicate ale genomului au o structura repetitiva, de vreme ce s-au format prin copierea repetata a secventei de gene, iar aceasta structura le face dificil de studiat prin metode genetice standard. Dupa cum explica autoarea articolului din QUANTA Magazine, cel mai eficient mod de a secventia ADN-ul consta in taierea lui in segmente mici, cu ajutorul unor enzime care desfac legaturile dintre nucleotide (unitatile de baza din care este alcatuit ADN-ul), apoi asamblarea acestor sectiuni ca si cum s-ar reconstitui un puzzle. Dar, cand e vorba de dupliconi, e ca si cum ai incerca sa asamblezi un puzzle in care multe piese sunt aproape identice intre ele, asa ca sunt greu de deosebit una de alta.
„Deoarece aceste regiuni ale genomului sunt asa de complexe, sunt adesea trecute cu vederea in studiile conventionale asupra genomului, iar unele regiuni nici nu au fost secventiate complet”, spune James Sikela, genetician la University of Colorado School of Medicine, din Aurora, SUA, adaugand ca, astfel, aceste segmente sunt pe cat de importante, pe atat de putin cunoscute in ceea ce priveste secventa lor de gene.
Prea putine echipe de geneticieni s-au apucat de asemenea studii; printre acestea, se numara echipa condusa de Eichler, care nu numai ca a pus la punct o noua metoda de analiza a acestor segmente de ADN, dar a si inceput, in 2007, o munca titanica: analiza aprofundata a secventelor repetitive din genomul uman. Studii anterioare analizasera cate o regiune izolata, individual, dar geneticienii de la Universitatea Washington si-au largit perspectiva, urmarind sa analizeze intregul genom, folosind noi metode matematice si din domeniul genomicii comparative (compararea genoamelor diferitelor specii de animale).
O analiza matematica publicata in Nature Genetics dezvaluia existenta unor asa-anumiti dupliconi-nucleu – segmente de ADN care apar iar si iar in structura unui anumit cromozom. Aceste „nuclee de duplicare” stau la originea unor duplicari mai ample; desi mecanismul nu este cunoscut cu precizie, ele par sa atraga si sa-si alipeasca segmente de ADN din vecinatate, duplicand apoi intreaga secventa (facand, adica, o copie a ei) si inserand apoi noua copie intr-un alt punct de pe cromozom. Apoi iar mai „culeg” un segment de ADN din alta parte a cromozomului, il duplica, insereaza copia altundeva si tot asa, Pare sa fie vorba, dupa cum explica Eichler, despre un element genetic extrem de instabil, dar tocmai aceasta instabilitate a sa creeaza prilejuri propice pentru schimbari genetice concretizate prin aparitia unor noi gene.
Aceste model nou, bazat pe combinatii, descrie aparitia genelor noi intr-un mod diferit de modelul clasic, in care o gena existenta este copiata intocmai, iar apoi copia are toata libertatea sa isi dezvolte functii noi.
Philip Hastings, genetician care lucreaza la Baylor College of Medicine, din Houston, crede ca acest mecanism este fundamental in evolutia noastra ca specie. „E posibil ca, in mare masura, noi sa fim ceea ce suntem datorita acestui mecanism, care are ca rezultat episoade dramatice de schimbari structurale la nivelul cromozomilor.”
Duplicarea segmentara ne-a facut oameni?
Dar in ce fel este corelat acest mecanism cu evolutia umana, cu desprinderea primatelor antropoide din trunchiul al comun al primatelor?
Se pare ca aceasta desprindere, care a avut loc acum cca. 12 milioane de ani, a coincis cu o amplificare a duplicarii genetice. Acest mecanism, bazat pe raspandirea dupliconilor in interiorul cromozomilor, pare a fi specific doar omului si maimutelor antropoide; duplicarea unor segmente de ADN exista si la alte animale, dar la acestea regiunile duplicate sunt insirate una in continuarea alteia, nu se imprastie prin tot cromozomul.
O alta trasatura specifica: la primatele antropoide, aceste segmente duplicate sunt de obicei foarte active, ceea ce sugereaza ca genele din aceste zone sunt activate mai des decat genele din alte regiuni si ca determina sinteza de cantitati mai mari de ARN si proteine; ar fi deci vorba despre regiuni ale cromozomilor foarte importante din punct de vedere functional.
Geneticienii au descoperit pana acum cam o duzina de regiuni duplicate, descifrand structura a aproximativ jumatate dintre ele. Studiile s-au concentrat asupra istoriei evolutive a genelor (origine, vechime), dar intelegerea functiei lor este mult mai dificila.
Ceea ce e clar e ca aceste gene sunt foarte importante in evolutie. Aproximativ o treime dintre familiile de gene asociate cu dupliconii-nucleu par a fi implicate in selectia pozitiva, adica favorizeaza supravietuirea posesorilor lor si sunt transmise generatiilor urmatoare, contribuind astfel la evolutie. O treime inseamna o proportie mare, avand in vedere ca, la nivelul intregului genom, doar 5% dintre gene sunt astfel asociate cu selectia pozitiva.
Una dintre genele dintr-un astfel de duplicon-nucleu, descrisa cu peste 10 ani in urma, pare sa fie gena cu cea mai rapida evolutie din genomul uman.
Totusi, selectia pozitiva in cazul acestor gene e dificil de masurat, deoarece oamenii de stiinta au prea putine elemente cu care sa le compare. (De obicei, pentru a cuantifica selectia, cercetatorii compara aceeasi gena la diferite specii, pentru a vedea in ce masura s-a schimbat).
Genele asociate cu duplicarea par sa fie importante pentru proliferarea celulara, mai ales la nivelul creierului, ceea ce conduce la ideea ca ele ar fi putut juca un rol in cresterea dimensiunilor creierului la specia umana – unul dintre factorii-cheie ai succesului evolutiv al speciei noastre.
Acum aproximativ 3,4 milioane de ani, un duplicon-nucleu din ceea ce este numit acum cromozomul 1 a facut unul dintre acele salturi caracteristice, mutandu-se in alta parte a cromozomului respectiv si ducand cu el o copie a unei gene numite SRGAP2. A rezultat astfel o gena-fiica.
Dupa inca un milion de ani, a avut loc un nou eveniment de acest gen, o noua duplicare si un nou salt, care au dat nastere unei alte gene – „nepoata” genei SRGAP2 initiale.
Ceea ce este extraordinar este faptul ca la nicio alta specie de mamifer studiata pana acum, nu exista copii multiple ale acestei gene. Aceste salturi coincid in timp cu un alt proces crucial in evolutia speciei umane: in trecerea de la Australopithecus spre Homo habilis, petrecuta cu 2-3 milioane de ani in urma, creierele hominidelor si-au dublat marimea.
Gena „nepoata”, numita SRGAP2C, ar putea avea un rol deosebit de insemnat, legat de creierul uman. S-a demonstrat ca ea influenteaza modul in care migreaza neuronii in un creierul aflat in proces de dezvoltare: introducand la soareci versiunea umana a acestei gene, cercetatorii au aratat ca ea incetineste maturarea anumitor celule din creier si stimuleaza dezvoltarea unei retele ample de structuri neuronale numite spini dendritici, care ajuta la formarea conexiunilor dintre celulele cerebrale.
Dupa cum explica Eichler, nu e de ajuns pentru a spune ca aceasta gena este responsabila de marirea creierului uman in timpul evolutiei, dar ea ar putea juca un rol legat de plasarea celulelor precursoare (din care se formeaza neuronii) la locurile potrivite.
In incercarea de a afla mai precis care este functia genei SRGAP2C, cercetatorii au studiat aproape 3000 de persoane cu dizabilitati de ordin intelectual, descoperind, printre altele, 5 persoane la care aceasta gena lipsea. Doua dintre persoane prezentau, la nivelul creierului, modificari ce constau in dimensiuni mai mici decat normal ale cortexului orbitofrontal, asociat cu functii cognitive precum luarea deciziilor. Desi deocamdata descoperirile nu sunt semnificative din punct de vedere statistic, sunt totusi incurajatoare, stimuland efortul cercetatorilor de a intelege mai bine aceste corelatii.
Pericolele si avantajele duplicarii
Din punct de vedere evolutiv, dupliconii-nucleu reprezinta un fel de joc de noroc. Ei sunt manifestarea unei instabilitati genetice care, pe de o parte, favorizeaza aparitia unor gene noi, dar, pe de alta parte, ar putea deteriora sau sterge alte gene sau ar putea crea prea multe copii ale unei anumite gene, sporind susceptibilitatea organismului uman la anumite boli. Unele componente ale secventelor de ADN duplicate au fost asociate cu anumite afectiuni la nivelul creierului, inclusiv dizabilitati intelectuale, schizofrenie si epilepsie.
Ce diferente exista, din acest punct de vedere, intre oameni si rudele lor actuale, maimutele antropoide?
Printre altele, o secventa scurta de ADN, numita DUF1220, s-a dovedit a se fi duplicat mai rapid decat orice alta zona din genom raspunzatoare de codificarea sintezei proteice si a fost asociata cu marimea creierului; descoperirile au sugerat ca a contribuit atat la evolutia creierului, cat si la aparitia unor boli ale acestuia, ceea ce indica faptul ca „doza” e totul: prea mult ori prea putin din aceste componente genetice produce efecte nocive.
DUF1220 nu este o gena propriu-zisa, ci o componenta genetica intalnita intr-o familie de gene, fiecare gena din aceasta familie putand avea intre 5 si 50 de copii. In total, oamenii au peste 250 de copii ale segmentului DUF1220, in vreme ce maimutele antropoide au 90-125, alte maimute au aproximativ 30, iar alte mamifere decat primatele – mai putin de 10.
Dar numarul de copii ale acestei gene difera si de la o persoana la alta, iar numarul este corelat cu anumite particularitati ale creierului. In 2012, un studiu a aratat ca acele persoane care au mai multe copii ale DUF1220 au cantitati mai mari de materie cenusie.
Pe de alta parte, prezenta acestui element genetic poate fi si vatamatoare. Duplicarile DUF sunt concentrate intr-o regiune instabila a cromozomului 1, numita 1q21; duplicarile sau deletiile (pierderea unei portiuni din cromozom) in aceasta zona au fost asociate cu diferite afectiuni precum autismul, schizofrenia, boli ale inimii si anomalii de marime ale creierului – macrocefalie sau microcefalie (creier care este mai mare, respectiv mai mic decat normal). Cresterea marimii creierului in cursul evolutiei are costul ei.
Asadar, exista tot mai multe dovezi ca dupliconii-nucleu reprezinta un element-cheie al evolutiei umane, un factor important care ar putea explica marile diferente dintre om si alte specii de animale.
Dar acest domeniu de cercetare are inca foarte multe necunoscute. Printre altele, nu se stie ce anume declanseaza aparitia acestor dupliconi sau cum se raspandesc ei.
Una dintre ipoteze se refera la contributia unei clase de virusuri numite retrovirusuri, care isi insereaza genomul in genomul gazdei lor, iar genele straine astfel integrate pot fi apoi transmise de la o generatie la alta.
Sa fi fost un retrovirus responsabil de aparitia initiala a dupliconilor? Ne datoram, asadar, spectaculoasa evolutie cognitiva, care a pus o distanta asa de mare intre noi si restul regnului animal, unui virus? E o ipoteza ingenioasa si, in acelasi timp, tulburatoare. In genomul uman exista portiuni mari de material genetic provenit de la virusuri, inserate in genom cu multa vreme in urma, in trecutul indepartat la omenirii, dar care nu mai sunt active in prezent. Totusi, nu e exclus ca in trecutul speciei noastre sa fi existat, la un moment dat, o intensificare brusca si dramatica a activitatii retrovirusurilor, iar acest proces sa fi declansat aparitia dupliconilor, care a alimentat apoi evolutia hominidelor primitive spre forma umana moderna. Este o ipoteza sustinuta, printre altii, de geneticianul Edward Hollox, de la University of Leicester, Marea Britanie.
Interesant e si faptul ca dupliconii-nucleu, candva atat de activi in genomul uman, par sa isi fi incetinit activitatea. Cercetatorii cauta sa gaseasca duplicari mai recente care sa fi contribuit, de exemplu, la instalarea unor diferente intre oamenii de Neanderthal si omul modern, dar asemenea duplicari par a fi raritati.
Pe langa acest proces ce a implicat aparitia dupliconilor, evolutia omului a fost, cu siguranta, directionata si de alte procese la nivel genetic, dar care sunt aceste procese si cum au actionat, inca nu stim exact. Reglarea expresiei genelor – procesul prin care se „decide” ce gene sa fie activate si unde anume, in ce loc din corp – a jucat si el un rol, arata cercetarile, dar si aici mai raman inca foarte multe lucruri de aflat.
Din tot ceea ce stim pana acum – frustrant de putin fata de complexitatea problemei – drumul evolutiv spre aparitia speciei umane a fost, de fapt, din punct de vedere genetic, o impletire de mai multe carari, mai multe procese genetice pe care oamenii de stiinta, cu pretul unor eforturi mari si cu ajutorul unor tehnologii tot mai performante, incearca sa le descifreze, pentru a afla de unde am venit si pe ce cale.
